中新網(wǎng)上海1月24日電 (記者 孫自法)繼2017年底在國際上率先攻克非人靈長類動物體細(xì)胞核克隆這一世界性難題、成功誕生世界上首個體細(xì)胞克隆猴“中中”和第二個克隆猴“華華”之后，中國科學(xué)家又經(jīng)過努力，首次利用基因編輯方法，并通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只生物節(jié)律核心基因BMAL1敲除的克隆猴，在國際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

　　這項(xiàng)成果表明，中國正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動物模型。業(yè)內(nèi)專家稱，該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，必將極大地促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，加快中國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。

　　由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(中科院神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)完成的這一重大科研成果，1月24日獲中國頂級綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》在線發(fā)表《BMAL1敲除獼猴表現(xiàn)出睡眠紊亂與精神相關(guān)異?！?、《利用體細(xì)胞核移植技術(shù)克隆基因敲除猴模型》兩篇論文，引發(fā)學(xué)界廣泛關(guān)注。

　　國際同行評價(jià)稱，這項(xiàng)研究首次證實(shí)通過體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴，也為短期內(nèi)生產(chǎn)一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案；這樣的克隆猴對人類疾病研究有重要價(jià)值；利用體細(xì)胞克隆技術(shù)獲得遺傳背景一致的猴模型將會加速對疾病發(fā)病機(jī)理及治療靶點(diǎn)篩查的研究進(jìn)程……

　　中科院于論文發(fā)表前夕專門在上海舉行“生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型”新聞發(fā)布會說，在中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)“腦認(rèn)知與類腦前沿研究”和上海市市級科技重大專項(xiàng)“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計(jì)劃”支持下，中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)以國家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長類動物模型的構(gòu)建，經(jīng)過兩年多努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，血液分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達(dá)水平顯著上調(diào)，為模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出關(guān)鍵一步。

　　但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的5只BMAL1敲除猴表現(xiàn)出上述癥狀的嚴(yán)重程度不一致，因此不能作為理想的動物模型。為此，研究團(tuán)隊(duì)在基因編輯基礎(chǔ)上，采集了一只睡眠紊亂癥狀最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，再通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，這也是國際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

　　為何要選擇克隆猴及開展生物節(jié)律紊亂模型構(gòu)建？中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)介紹說，自然界中大部分生物，從簡單的單細(xì)胞生物，到復(fù)雜的哺乳動物，都擁有按時間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動的本領(lǐng)，稱之為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時間控制系統(tǒng)，是生物體內(nèi)多種生理學(xué)和生物化學(xué)過程波動的基礎(chǔ)。生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能(如睡眠/覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等)、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。而生物節(jié)律紊亂與人類睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)、精神類疾病(如抑郁癥)、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。

　　此外，小鼠和果蠅等傳統(tǒng)動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長類動物與人類最接近，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段比較理想的動物模型，因此，建立體細(xì)胞克隆猴的非人靈長類生物節(jié)律紊亂模型最符合要求。

　　中科院院士、中科院神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明指出，生物節(jié)律紊亂等腦疾病模型的克隆猴科研用途廣泛，主要包括：解析幼年期自閉癥和智障、中年期抑郁癥和成癮、老年期退行性腦疾等腦重大疾病的致病機(jī)理；確立腦重大疾病預(yù)警、早期診斷各種指標(biāo)，如血液和腦脊液成分、結(jié)構(gòu)和功能影像、腦功能指標(biāo)等；研發(fā)腦疾病干預(yù)、治療與康復(fù)的新方法，包括藥物、基因治療、細(xì)胞治療以及生理和物理治療等。

　　展望未來，中科院腦科學(xué)研究團(tuán)隊(duì)透露，在正建設(shè)的非人靈長類模式動物上海松江研發(fā)基地，科研人員將積極推動腦疾病猴模型、腦認(rèn)知工具猴模型、免疫缺陷猴模型、心血管等慢病猴模型、腫瘤及相關(guān)藥物研發(fā)猴模型、內(nèi)分泌紊亂猴模型、眼科疾病相關(guān)猴模型、其他猴模型等構(gòu)建與研究，持續(xù)為人類相關(guān)疾病機(jī)理研究和相應(yīng)藥物研發(fā)作貢獻(xiàn)。(完)